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前沿 |《细胞》: 促进创新T细胞疗法开发,哈佛大学团队开创高通量T细胞抗原筛选新技术
2019/08/14癌症传染病自身免疫性疾病药明康德
前沿 |《细胞》: 促进创新T细胞疗法开发,哈佛大学团队开创高通量T细胞抗原筛选新技术

▎药明康德/报道

今日,TScan Therapeutics公司宣布,该公司的一篇学术论文在著名科学期刊《细胞》上发表。 这篇论文描述了对T细胞的生理靶点进行迅速和无偏倚筛选(unbiased screen)的突破性技术。 这一技术是TScan Therapeutics公司开发治疗癌症和传染病的创新T细胞受体(TCR)免疫疗法的基石。


在适应性免疫反应历程中,细胞毒性T细胞(CTL)表面表达的TCRs通过识别由主要组织相容性I类复合物(MHC-I)呈现的抗原片段,激活CTL分泌细胞因子和细胞裂解分子,从而杀死靶点细胞。 这一T细胞反应不但是抵抗多种传染病的必要手段,而且是免疫检查点抑制剂和过继性T细胞疗法的基石。 因此,如何对驱动T细胞活性的抗原进行系统性分析是开发基于CTL疗法需要面对的重要挑战。

由TScan公司科学创始人,哈佛大学医学院(Harvard Medical School)教授Stephen Elledge博士率领的研究团队,开发出名为TScan的高通量,全基因组筛选平台,来筛选出T细胞已经成功识别的抗原。 这一平台的整合、梳理机理如下:

  • 研究人员首先在靶细胞中表达候选抗原库,然后从患者或者志愿者体内获取T细胞。

  • 他们将这些T细胞与表达不同候选抗原的靶细胞混合在一起培养。这时候,T细胞上表达的TCRs会与某些候选抗原结合,并且激活TCRs。

  • TCRs被激活的T细胞会向靶细胞中分泌细胞毒性颗粒,而这些细胞毒性颗粒会激活靶细胞中存在的报告基因(reporter gene)。

  • 报告基因被激活的细胞会发出荧光,通过流式细胞仪(FACS)可以被分离出来。

  • 对被分离出来的细胞中编码抗原的基因片段进行测序,就可以找到被TCRs识别的抗原,对它们的特征进行进一步研究。

▲TScan技术平台的设计原理(图片来源:参考资料[2])


在这项研究中,科学家们利用这一技术,通过对大量记忆T细胞的分析,找出多个被T细胞识别的巨细胞病毒(CMV)抗原。 而且,他们还使用这一技术,成功发现了一种自身免疫性T细胞识别的抗原。

研究人员表示,这一技术可以被用于传染病、自身免疫疾病和癌症免疫疗法三个领域。 在传染病领域,它可以系统性分析帮助免疫系统产生保护性免疫反应的抗原,从而为疫苗开发提供宝贵的信息。 在自身免疫性疾病方面,TScan能够发现自身免疫性T细胞识别的抗原的特征。 最后,在癌症免疫疗法领域,TScan具有多种用途: 它可以帮助对肿瘤新抗原进行筛选,找出最可能激发T细胞免疫反应的新抗原; 它可以用于找出孤儿TCRs的靶点,从而开发新一代T细胞疗法; 它还可以用于发现治疗性T细胞疗法的潜在脱靶活性,从而避免意外的细胞毒性 TScan Therapeutics公司近日刚完成数额为4800万的 B轮融资 ,基于这一平台开发创新T细胞疗法。


“虽然细胞毒性T细胞是人体免疫系统发现和消灭癌细胞的主要细胞类型,但是直到最近,我们还没有对T细胞识别的多肽抗原进行全面和系统性考察的手段,”Stephen Elledge博士说:“ TScan技术能够帮助我们更好理解天然T细胞对癌症的免疫反应,为设计更为安全和有效的T细胞疗法提供洞见。”

参考资料:

[1] TScan Therapeutics Announces Pioneering Publication in Scientific Journal Cell Describing New Methods to Identify Targets for T Cell Receptor Immunotherapy. Retrieved August 12, 2019, from https://www.tscan.com/tscan-therapeutics-announces-pioneering-publication-in-scientific-journal-cell-describing-new-methods-to-identify-targets-for-t-cell-receptor-immunotherapy/

[2] Kula et al. (2019). T-Scan: A Genome-wide Method for the Systematic Discovery of T Cell Epitopes. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.009.

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