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美国FDA两大药品审评中心主任发文 谈个体化疗法监管
2019/10/12罕见病疾病Disease死亡果导核苷

个体化疗法的进步,使得罕见病患者有机会摆脱藩篱,找到适用的治疗方法。美国FDA CDER主任Woodcock医生、CBER主任Marks博士在最新出版的《新英格兰医学杂志》发表评论文章,谈个体化疗法时代的监管。

借助于近年来取得的科学进展,医生和专家可通过量身定制的疗法,帮助、甚至治愈携带可能致命的罕见基因突变的患者。最新一期的《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine,NEJM),发表了来自于波士顿儿童医院的J. Kim和C. Hu等的论文,报道采用N-of-1模式和针对患者定制的反义寡核苷酸方法(antisense oligonucleotides,ASOs),成功治疗一名患有罕见的Batten遗传病的儿童患者。这里的N-of-1,也称为单受试者临床试验,指在研究不同干预措施的疗效或副作用的试验中,把单个患者作为唯一的观察对象。同期的NEJM,发表CDER主任Janet Woodcock医生与CBER主任Peter Marks博士联合署名的评论文章,说明了将这些新技术用于真正的个体化药物开发的途径。

▲CDER主任Janet Woodcock医生(左),CBER主任Peter Marks博士(右)

(图片来源:美国FDA官网)

快速跟进

Woodcock医生与Marks博士认为,这种“反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides,ASOs)的药物发现与开发方法,在个体化领域进展最快,但很快就会有其它类型的疗法跟进,包括个体化细胞和基因疗法。”

这种为患者量身定制的个体化治疗所采取的模式是,学术机构的临床研究人员迅速发现特定突变,查明导致某些罕见疾病表型的假定机制。之后委托第三方生产ASOs或其它化合物;研究人员使用体外试验或动物模型进行评估;借助专业实验室开展安全检测,支持首次人体试验;由合同生产商生产临床级药品。

监管难点

根据美国FDA发言人披露,预期美国FDA将会很快推出个体化疗法监管指南。但在Woodcock医生与Marks博士联合署名在评论中,提出了一系列问题,表明在制定相关指南上,面临诸多困难。这些困难包括,在将人体暴露在新药面前,需要什么样的证据?即便相关疗法是针对发展迅速、致命的疾病,如果导致严重并发症或死亡情况,也不可接受。因此,所需的安全性的最低保证是什么?机制或机能数据应该有多少说服力?如何选择剂量和方案?应对产品进行多少特性鉴定?患者情况的紧迫性或最终可以治疗的人数如何影响决策历程?

图片来源:药明康德内容团队根据参考资料[1]整理

作者认为,这种新的药物发现范式还提出了多个伦理和社会学问题。传统上,患者是作为临床试验的参与者,而在N-of-1模式中,患者及其家属的作用更像是项目协作者。疗效方面,有时会出现照护者或患者认为疾病有所改善或稳定,但研究人员并不认同,真实情况或许会事与愿违。因此,在开始治疗前,应该讨论停止治疗的标准。理想的情况,在伦理学家的协助下,在用药之前,就有效的评价措施达成共识。需要考虑如何应对这种药物开发范例的偶然失败,难免会遭遇这样的失败,往往会与严重不良事件相关。如果干预似乎有帮助,随后又确定了其他有相同突变的患者,则还需要考虑如何开展干预。

借鉴成功做法?

两位主任认为,在更大的范围内,需要考虑这种截短的程序如何适应药物开发所针对的范围:治疗1名、10名患者,与治疗数以千计的患者有何区别?尽管美国FDA与其它监管机构规定,针对罕见、严重疾病,允许简化数据生成;但针对单个患者的计划,可能成为最低程度的临床前评估的底线。但对于疾病严重情况与单个患者相同,但比单个患者的情况稍多的情况,应该如何抬高底线?

如果这样的个体化干预变得普遍并且成功,那么监管批准和生产可持续性的问题也将变得很重要。类似的情况,是某些抗蛇毒血清类产品,这些产品并没有正式获得批准,名义上只是用于研究用途,但已经投入使用数十年,一直由非营利组织或政府组织维持。如果干预措施密切相关,那么作为针对明确表征的原型产品的变通,获批有可能是可行的。因为生产成本不菲,尤其是对于基因疗法而言,为这些干预措施寻找可持续的资金支持,可能会面临挑战。美国FDA希望,在 将来的几个月间,听取来自于学术界、患者权益组织和其它利益攸关方的建议、意见,以解决这些问题。

期待已久,乐见其成

在随后接受STAT采访时,Woodcock医生表示,随着时间的推移,药物的靶向与开发的方式都发生了变化。现在有更多的科学研究,可以用于治疗罕见病。去年美国FDA批准的新药中,58%是针对罕见病的。对于新兴的N-of-1方法,期待已久,乐见其成。

Woodcock医生认为,疾病亚群越来越小,已经有多项针对的疾病亚群非常小的药物开发,对于药品监管,深入到这样小的亚群,只是时间问题。N-of-1方法相关的药物发现和开发,现在还属于学术医疗的范畴。常见的药物发现与开发,并非如此,通常是由生物医药公司带头。这使得N-of-1方法显得非常独特。Woodcock医生表示,自己不会评论任何特定N-of-1研究中的成功。但相关进展表明,凭借现代科技,我们能够确实治疗那些最罕见的疾病。

在被问及是否有N-of-1方法针对多个患者的可持续路径?是否可以复制这样的方式时,Woodcock医生表示,是否可以采取类似于现在的流感疫苗开发方法,开发出一种方法治疗这些只发现一名患者的疾病?每年都安排疫苗生产,但每次都使用不同的毒株。也许能对这些罕见的疾病做类似的事情。

Woodcock医生表示,费用问题,仍然需要讨论。好的想法一经提出,生命科学生态圈的各个部分就会争相考虑如何实现目标。显然,这种N-of-1方法,成本不可能像现在的许多罕见疾病那样不可持续。很多罕见病患者是儿童,需要大家群策群力,一起解决这个问题。如果在科学上,有能力开发治疗这些罕见疾病的方法,就应该找到一种解决方法。

了解越深,希望越好

到目前为止,N-of-1方法都由学术研究引领,那么专利如何整合、梳理?为个人定制的药物申请专利,有何好处?Woodcock医生认为,如果只是针对一个人的专利,真正的效果究竟如何?虽然这种干预可能只针对一位患者,但可能会促进基因组测序的开展,从而发现更多患有同样疾病的患者。这就不是单个患者(N-of-1),而是一小群患者。如果同样的疗法可以治疗4位患者,情况又将如何?

Woodcock医生在受访时表示,CDER正在与CBER、国家转化科学促进中心(National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS),以及美国国立卫生研究院(NIH)的多个小组密切合作,这些可以被认为是在政府层面开展的工作。如果N-of-1的应用变得越来越普遍,美国FDA就必须制定政策和规程。需要一种对所有人都公平的标准化方法。目前,美国FDA正处在正处于指南聚拢成文的早期阶段,但因为题目太新,对此并没有太多经验。Woodcock医生认为,《21世纪治愈法案》(21st Century Cures Act)中有遗传疾病相关的内容。一旦具有某种干预的经验,就可以外推,对第2、第3或第4种情况,还将没有那么多要求吗?法律确实谈论到了这一点,但是监管机构必须考虑如何将其变为现实。

对于很多患者有意向学术界寻求帮助,寻找符合自己情况的N-of-1治疗方式,Woodcock医生认为,患者家庭需要与学术医疗中心的相关领域专家合作。为此需要付出很多努力。自从《孤儿药法案》通过以来,很多罕见病患者仍然看不到希望。现在罕见病患者有机会摆脱藩篱,通过各种途径掌控自己的事情,找到治疗方法。这样的方式,会提高许多人的期望和希翼,但可能并没有足够多的学术界人士。但令人鼓舞的是,科技正在进步。随着大家对相关领域的了解越来越深入,有望越来越好。

参考资料

[1] J Kim, C Hu, C Achkar, et al. Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. N Engl J Med, Oct 9, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1813279

[2] J Woodcock, P Marks. Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies. Oct 9, 2019. DOI: 10.1056/NEJMe1911295

[3] Meghana Keshavan. After a bespoke therapy rescues a young girl, the 美国FDA considers advance of individualized treatments. Oct 9, 2019. Retrieved Oct 10, 2019 from https://www.statnews.com/2019/10/09/fda-considers-advance-individualized-treatments/

[4] Lillie, Elizabeth O et al. “The n-of-1 clinical trial: the ultimate strategy for individualizing medicine?” Personalized medicine vol. 8,2 (2011): 161-173. doi:10.2217/pme.11.7

[5] 114th Congress. 21st Century Cures Act. Dec 13, 2016. Retrieved Oct 10, 2019 from https://www.congress.gov/bill/114th-congress/house-bill/34/text?overview=closed

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来源:
https://med.sina.com/article_detail_103_2_72605.html