双特异抗体研发峰潮来临:中国公司加入全球研发大军
2019/07/18中国

近年来,免疫疗法已成为国内外制药企业的研究热点,继Car-T和PD-1/-L1之后,双/三特异性抗体等多特异性抗体药物现已成为各大药企角逐的对象。在发达市场,安进Blincyto(blinatumomab)的到来已经改变了急性B淋巴细胞白血病的治疗格局。在中国,罗氏血友病治疗药物Hemlibra(emicizumab)于2018年12月获批上市,成为了首个在国内获批的双特异性抗体药物。与嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T细胞疗法)相比,本土生物科技公司在双特异性抗体领域的起步较晚。不过,从最近几个月发生的一系列关于多特异性抗体的交易来看,国内公司已经在摩拳擦掌,准备进军这个颇具潜力的市场。

多特异性抗体的出现
尽管以传统免疫球蛋白G(IgG)为基础的单克隆抗体疗法对各种癌症有疗效,但仍有一些局限性,一个缺点就是单特异性。虽然IgG分子的两个Y形臂上的结合位点都能够识别癌抗原从而使Y型分子的“茎”激活效应细胞(T细胞或天然杀伤细胞),但由于这两个抗原结合部位是相同的,所以也只能识别一种抗原。因此,靶向细胞可通过转换信号通路或激活细胞内信号进行免疫逃逸,从而导致治疗失败。

提高抗体免疫疗法疗效的方法之一就是扩大抗体可识别的抗原库,这可通过开发具有两个或多个不同抗原结合位点的分子来实现。这个方法不仅能够提高结合抗原的特异性,也能同时阻断多条与疾病相关的不同的信号通路。另外与多种抗体联合疗法相比,还能降低开发成本。

“两个比一个好”的简单设计理念最早可以追溯到上世纪60年代,不过通过化学偶联法将两个完整的抗体分子或两个抗体片段偶联成一种双抗的研究直到上世纪80年代才出现。虽然最初尝试得到的抗体的耐受性比较低,但在过去二十年中,随着分子设计和基因工程技术的发展,已经产生了100多种形式的双特异性抗体,这些抗体不仅可应用于疾病治疗,也可以应用于免疫诊断、肿瘤放射显影等领域。

目前有多种设计多特异性抗体的方式,产生的抗体在形状和大小上也有很大差异。其中包括:直接将IgG分子一个“臂”上的抗原结合位点修改成另一个不同的抗原结合位点;“臂”上具有不同结合位点的较长的Y形分子;拥有较短“臂”的精简版以及没有“茎”(Fc区)的版本。

多样的设计方式可以用来开发治疗包括实体肿瘤在内的不同适应症的方法。虽然受到专利规则、临床目的等的限制,但多样的设计方法使选择化合价、灵活性、药代动力学和药效学特性成为了可能,而且也允许在拥有较长血清半衰期的大抗体和拥有较高肿瘤穿透性的小分子之间进行折衷。

跨国药企引领双抗研发潮流
目前全球共批准上市了3个双特异性抗体,分别为卡妥索单抗catumaxomab(Removab)、 blinatumomab(Blincyto)、 emicizumab(Hemlibra)。2009年,欧洲药品管理局(EMA) 批准了全球首个双抗——TrionPharma公司开发的catumaxomab。Catumaxomab可同时靶向上皮细胞粘附分子(EPCAM)和T细胞表面受体CD3,在欧洲获批的适应症为恶性腹水,不过catumaxomab同时也显示出了抗卵巢癌的活性。 但是很遗憾,随着TrionPharma的合作伙伴费森尤斯将该药生产商Neovii Biotech出售给以色列公司Neopharm,catumaxomab最终于2014年退出市场。

安进公司开发的blinatumomab(Blincyto)是全球第二个获批上市的双抗。Blinatumomab可识别CD19(一种特异性表达于B淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原)和T细胞上的CD3 T细胞受体复合物,其较小的结构由融合在一起的两个抗原结合位点组成。2014年,blinatumomab获得美国FDA快速批准用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL),并在患者中产生了优异的疗效。据统计,Blincyto的2018年全球销售额是2.3亿美元。

第三款为罗氏的血友病药物艾美赛珠单抗。艾美赛珠单抗是一种经修饰的人源化IgG4双抗,可结合凝血因子IX和X,通过将这些分子结合在一起,它可以通过凝血过程所需要的一系列反应链恢复缺失因子VIII的功能。艾美赛珠单抗自2017年11月在美国获批上市以来,已经相继在多个市场获批。2018年12月,艾美赛珠单抗在中国获批上市(商品名:舒友立乐),用于先天性凝血因子缺乏的A型血友病患者常规预防性治疗,以防止出血或降低出血发生的频率。据统计, Hemlibra的2018年全球销售额是2.34亿瑞士法郎。

GBI整理了跨国公司目前正在开发的多特异性抗体候选药,详情见表1和表2。


国产双抗崭露头角
中国出现的新一代由“千人计划”海归人才创立的生物科技公司正在逐步建立他们在双特异性抗体药物研发领域的市场份额,虽然目前还没有出现爆发式增长或出现像南京传奇的CAR T细胞疗法这种具有全球有影响力的本土候选药物。去年的美国血液学会(ASH)年会展示了 100多个关于双特异性抗体的令人鼓舞的临床数据,但只有健能隆医药技术(上海)有限公司一家中国公司。健能隆在会上公布了两种CD19×CD3双特异性抗体A-319(单价CD19结合)和A-329(双价CD19结合)的临床前研究结果,这两种抗体的设计旨在克服Blincyto相对较短的半衰期和高风险的细胞因子释放综合征的弱点。1

虽然起步较晚,但中国的生物科技公司已有7个双特异性抗体候选药物在中国获批临床,而且也有几个双特异性抗体已在澳大利亚和美国开展临床试验,这些药物的临床数据预计将在不久的将来公布。下面我们将重点介绍下除健能隆之外其他几家可能对国际市场产生影响的国内公司。

信达生物(和礼来): 2015年10月,信达生物与礼来达成了一笔里程碑付款总金额超过10亿美元的交易。根据合作,双方将共同开发、生产和销售三个来自信达生物的肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物,这三个抗体均使用来自于信达生物自主研发的PD-1单抗信迪利单抗。其中,信达负责中国市场,礼来负责国外市场。截至目前,双方合作开发的PD-1/ PD-L1双抗IBI318已在晚期肿瘤患者中启动1期临床研究,IBI-315 (HER2/ PD-1双抗)已经完成毒理学研究,IBI-322 (CD47/PD-L1 双抗) 正在准备在中国提交新药临床试验申请。另外,信达生物自主研发的抗VEGF以及抗补体的双靶点特异性重组全人源融合蛋白IBI302治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wet AMD)的I期临床研究也已完成首例患者给药。

在这里,不得不提一下信达生物的合作伙伴Adimab,因为该公司在信达生物的崛起中起了核心作用。信达生物和Adimab最早于2013年就抗体的开发和商业化达成合作,信迪利单抗(达伯舒)就是双方通过本次合作共同发现的。随后双方又在2016年6月扩大了合作,其中就包括双特异性抗体的开发,信达生物拥有这些产品的全球化权利。 此外,信达还通过与上海岸迈生物和韩国韩美药品合作来进一步扩大公司的双特异性抗体研发管线(详见表4和表5)。

康方生物:中山康方生物医药有限公司旗下AK104是全球第一个进入临床试验的抗PD-1/CTLA-4双特异抗体药物,该药最早于2017年10月在澳大利亚进入I期临床试验(clinicaltrials.gov:NCT03261011),早于阿斯利康的MEDI5752(2018年4月首次进入临床试验)。随后又于2019年3月在中国启动Ib/II期临床试验,在2019年4月在美国获批临床试验。康方生物利用其TetraBody研发平台已经开发了多个其它的双特异性抗体候选药物,其中有三个候选药物处于临床试验阶段,还有三个正处于针对肿瘤免疫和自身免疫疾病的临床前研究阶段。

康宁杰瑞: 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司正凭借其自主研发的PD-1/CTLA-4双靶点抗体KN046紧追康方生物和阿斯利康的步伐。KN046目前正在中国和澳大利亚开展Ia/Ib期临床试验,康宁杰瑞计划近期在多个肿瘤适应症中启动KN046的Ⅱ期临床试验。康宁杰瑞计划在中国启动三个研究来评估KN046 在实体瘤、淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和三阴性乳腺癌中的疗效。此外,康宁杰瑞已与东曜药业达成合作,开发KN046与东曜药业的人源化VEGF抗体TAB008(罗氏安维汀生物类似药)联合用药的创新疗法。

康宁杰瑞是另一家拥有抗体开发平台的国内公司,该平台正在生产多个候选药物。其中, HER2双特异性抗体KN026已于2018年10月先后在中国和美国获得临床试验批准。


超70亿美元加速多特异性抗体“交易舞”比赛
近年来,30家左右拥有药物发现平台的生物技术公司通过无数的合作伙伴关系和许可协议,大大推动了双特异性抗体的全球发展。在美国,具有代表性的两个公司是—— 拥有双亲和重靶向抗体 (DART) 技术平台的MacroGenics 公司和前述的Adimab公司。其中Adimab已与客户达成了30多项有关双特异性抗体开发合作,它的合作伙伴包括信达生物、默克、罗氏、诺华、礼来、基因泰克、吉利德、日本协和发酵麒麟株式会社、赛尔基因、赛诺菲、葛兰素史克、渤健、诺和诺德以及武田制药。

不过现在,既有资金支持又拥有双特异性抗体开发平台的中国公司已经加入到了这场全球双抗“交易舞”比赛。GBI SOURCE数据显示,在引进多特异性抗体方面,国内公司已经完成了9项、总价值超过54亿美元的重大交易;同时,还有21项、总价值达20.2亿美元的重大对外授权/国内合作交易也有国内公司参与。由于上述30项重要交易中只有14个公布了具体交易数额,所以上述总计74.2亿美元的交易金额实则远远低于中国多特异性抗体领域的实际投资金额。

企业向中国患者引入尖端技术的愿望在价值越来越高的授权交易中得到了体现(见表4)。正大天晴可谓是这场“交易舞”比赛的得力参赛者之一,该公司旗下南京正大天晴与美国Abpro Therapeutics公司达成了一项价值40亿美元的交易,双方将利用Abpro公司专有的抗体发现平台DiversImmune开发多种创新双特异性抗体疗法。南京正大天晴将获得所开发免疫肿瘤学疗法在中国市场的商业化权力,Abpro则保留除中国和泰国以外全球其他国家和地区的商业化权利。其它重磅交易还包括百济神州和再鼎医药。百济神州通过与加拿大Zymeworks公司达成两项总价达11.5亿美元的合作,不仅获得了Zymeworks旗下两种双特异性抗体药物在协定区域的开发、商业化权,还获得了利用Zymeworks旗下两个平台研发和商业化三种双特异性抗体的权利。再鼎医药通过与美国MacroGenics公司达成独家合作,获得了MacroGenics 旗下包括两款多特异性抗体分子在内的三个在研免疫肿瘤产品在大中华区(含港澳台)的独家开发及商业化授权。

其实,现在许多国内公司都已有自己的药物发现平台。除了前面提到过的康方生物、康宁杰瑞和上海健能隆的平台外,还有天演药业的DPL、友芝友生物的Ybody和岸迈生物的FIT-Ig双特异性抗体开发平台。此外,中国生物药CRO龙头企业药明生物也成为了该领域的一位重磅级新玩家。药明生物在2018年9月推出了其具有自主知识产权的双特异性抗体技术平台WuXiBodyTM,据介绍,该平台突破了绝大多数双特异性抗体平台技术瓶颈,不仅有效克服了双特异性抗体开发过程中表达量低、多聚体高、纯化收率低等挑战,还具有为每个项目节约6到18个月研发时间。 药明生物2018年业绩报告显示,已与7个全球合作伙伴签署了10余个双特异性抗体项目。(表5总结了国内公司在双特异性抗体领域的对外授权/合伙关系以及中国公司之间的交易。)